中成药上市后再评价是我国中药创新发展的突破口
张佳禾1 高义雷2 李汉3 王慧4 李嘉抒5
南京中医药大学1 210023、
修正药业集团股份有限公司2 134008
武汉生物工程学院药学院3 430205
湖北省执业药师协会5 430070
摘要：2024年5月底，中国药师协会第十五届药师大会在山东济南举行，聚焦“合理用药 呵护公众健康”。会上专家指出中医药发展面临传承与创新困境，新药研发需重视临床研究。执业药师在医药创新和临床研究中的作用备受关注。李汉教授以“复方万年青胶囊”为例，提出中成药上市后再评价和四期临床试验研究是我国药品创新发展的重要突破口。国家出台多项政策鼓励中医药发展与创新，包括完善中医药科研评价体系、开展中成药上市后再评价等。当前中医药临床研究需解决药理学实验数据与中医理论结合问题，实现精准诊疗方案和临床路径。抗疫中中医药作用显著，传承与创新是中医药发展的关键。
关键词：中药创新；研究；中国药师；
中图分类号：R285
0 引言
“中国药师协会第十五届药师大会”于 2024年5月底在山东济南顺利落下帷幕，大会聚焦“合理用药 呵护公众健康”，以全新的视角、丰富的内容、高质量的学术信息，向全国药师传递了“医药创新、高质量发展”的强烈信号，并围绕药师队伍人才培养、药学服务创新、集采药品使用管理、妇儿安全用药管理、药品评价与遴选、药物临床研究、肿瘤药学服务、居家药学服务、罕见病用药以及社会药房专业化服务等相关主题展开学术交流。
1 、中医药发展与新药研发路径探讨
会上原卫生部党组书记、部长高强指出：中医药的发展面临传承与发展困境,形势不乐观，令人担忧，当前如何突破中医药的代序传承与有效创新是当务之急。国际欧亚科学院杜冠华院士特别强调：临床研究是新药研发的最最关键环节，国内很多科研机构和大学在立项的新药研究中，照搬欧美的研发模式在前期往往投入了十几亿的研发成本，结果到了临床试验阶段时才发现所研究药物对其靶点疾病达不到治疗目标，宝贵而稀缺的经费打了水漂，实在是非常惋惜的，那么在我国的新药研发中有没有另外一条事半功倍的途径呢？与会的北京大学医药管理国际研究中心史录文教授提出：应当发挥药师的作用以推进全民健康事业发展，执业药师在医药创新和临床研究方面能否做出其专业贡献呢？最后发言的是来源于基层一线的执业药师李汉教授（原湖北省执业药师协会秘书长)在其“中医药临床研究中的结节治疗及肿瘤预防”主题演讲中以中成药“复方万年青胶囊”二次开发的成功案例，在其开展药品上市后再评价的药师实践中，非常好的回答了上述三位顶级专家与主管领导所提出的热点问题，其演讲中提出：普遍推行国家药监局开展的中成药上市后再评价和四期临床试验研究是我国药品创新发展、实现弯道超车的重要突破口，中成药临床先行的先天优势也是实现老药新用进行二次开发的有效途径。
1.1 中成药深度开发与再评价
李汉教授作为执业中药师，在湖北省带头开展药物治疗管理与药师门诊工作，在其药师基层实践过程中发现，很多中成药说明书项下的功能主治与适应症未能反映其完整的治疗功效和潜在的不良反应，很多疑难杂症治愈的案例都是在异病同治的指导下实现的，中药的多靶点药理作用在主流的临床实践中也未展现出其应有的学术地位和治疗价值，相关的药品生产企业过去往往过分关注工艺质量和市场销量，很大程度上不够重视中成药的深度性开发与回顾性研究，错失众多良机，非常令人惋惜。好在国家药品监督管理局及时推出了药品上市许可持有人制度(MAH)，积极推动药品上市后的再评价工作，有效地弥补了这一缺憾。他以“复方万年青胶囊”为例：发明人在其申请的全文摘要中：“一种复方万年青胶囊及其制备方法, 由百合科中草药虎眼万年青和人参等10种天然中草药,经科学配方炮制的胶囊，具有清热解毒、活血祛瘀、扶正固本、软坚散结的临床功效，用于用于胃癌、肺癌及其它肿瘤的辅助治疗, 对胃、肺及各种肿毒有明显疗效。”明确表明有四大功能主治中包括有软坚散结。申请日期：2001年11月25日。专利文档编号：A61P35/00GK1352986SQ0113872。而前期在药监局核准的说明书则为：“两大功能：解毒化瘀，扶正固本； 其主治：适用于肺癌、肝癌、胃癌化疗合并用药，具有减毒增效的作用”。其“软坚散结”用于症瘕积聚（治疗结节）的功能却没有申报或获得核准。这也需要相关的药品上市许可持有人积极开展上市后再评价和增加适应症的二次开发工作，特别是要开展基于人用经验的四期临床研究。
1.2 从临床到新药研发的实践与探索
中成药均源于中医临床实践，具有传统中医药理论的支持和指导，“复方万年青胶囊”作为全国独家中药自主创新研发品种，吉林大学和延边大学开展了大量的药学基础研究工作，上市前在总结个体用药经验的基础上，在临床实践当中明确了部分适应症所对应的适用人群、用药剂量、疗效特点和临床获益，形成固定处方，研发制成适合群体用药的中药新药。自2002年上市后，以吉林省人民医院牵头也开展了大量的临床实践和循证医学研究工作，发表的国内外论文近百篇，获得大量真实世界研究的临床医学数据，为其取得国家中药新药证书及中药保护品种打下了一个良好的基础。中药新药复方制剂的研发来源于临床，也将服务于临床，无论是高投入去做海量筛选的研发方向，还是经典的其他研发方向，均应重视在临床实践中去挖掘与发现在使用药物中的临床优势和靶向特点；特别是在多发常见病中的结节治疗与肿瘤预防方面，更应顺应基层临床实践中的中西医结合、内外治并举的整合医学方案和综合治疗现状，鼓励一线的医师和临床药师将患者的结节分级和肿瘤疾病，先按照不同的中医证候类型进行人群分类研究与精准管理，并将其作为临床价值评估的核心内容之一。
2 、《中医药发展战略纲要》下的复方万年青胶囊
国务院于2016年2月22日印发了《中医药发展战略规划纲要（2016－2030年）》。这是首次在国家层面编制中医药发展规划，标志着中医药发展已列入国家发展战略。《纲要》中提到，未来十五年中医药发展的重点任务之一是完善中医药科研评价体系。同时提出，为全面提升中药产业发展水平，要开展中成药上市后的再评价，加大中成药二次开发力度，开展大规模、规范化临床试验，培育一批具有国际竞争力的名方大药，也为高等院校培养的临床中药师参与医学实践提供了一个广阔的用武之地。显然“复方万年青胶囊”是具备有名方大药的潜力的，特别是在其治疗各类结节（卵巢囊肿、乳腺增生、甲状腺结节等）的四期临床研究中所展现出的卓越疗效，以及依据传统中医理论中提出的足厥阴肝经上的“三关”靶点病位与“一郁三结”的病机学说，使之在中医药循证医学研究上获得重大突破，将成为我国医药领域内开展中药创新研究、进行二次开发、老药新用等方面取得突出成果的典范；其意义不会输过西药阿司匹林不良反应转为抗凝新用途的成功案例。
如何规范中成药的四期临床研究和上市后再评价？建立和完善符合中医药特点的科研评价标准和体系，研究完善有利于中医药创新的激励政策；同时开展中医临床疗效评价与转化应用研究，建立符合中医药特点的疗效评价体系。这是中医药同仁们所面临的时代拷问和历史使命。2009年CFDA药品评价中心发布了《上市后药品临床试验指导原则（草案）》，后又陆续公布了系列《中药的临床技术指导原则》，通过“中医药理论、人用经验和临床试验”相结合形成支持中药复方制剂上市注册申请的证据体系。 2020 年 9月发布的《中药注册分类及申报资料要求》已对中药注册分类进行调整，根据“构建中医药理论、人用经验、临床试验相结合的中药注册审评证据体系”（以下简称“三结合”审评证据体系）的要求，重点优化了体现中药特点的中药复方制剂的注册申报路径，引导中药复方制剂基于中药的研发规律和特点开展新药研发，以切实促进精华传承、守正创新。
2.1 中医药研发新方向
中药复方制剂新药研发应当以患者为中心、以临床价值为导向、体现中医药的作用特点、发挥中医药的临床优势，以病证结合、专病专药或证候类中药等多种方式开展，明确患者的临床获益。2021年4月CFDA药品评价中心也正式公布了《真实世界证据支持药物研发与评审的指导原则》，2022年4月还公布了《基于人用经验的中药复方制剂新药临床研发指导原则（试行）》等系列文件已经为中成药的发展与创新指明了方向，提供了一个宽松的法律环境与学术氛围，也为基层的一线执业医师和执业药师在诊疗和药学服务的实践过程中，收集临床案例入组、规范诊疗记录、上报不良反应、开展药物治疗管理、参与药品上市后的再评价与评估工作提供了强有力的法律依据和技术指南。当前针对中医药的临床研究，还需要解决药理学实验数据与中医辨证论治理论结合与统一的问题；在针对不同适应症方面，要考虑患者的中医体质辨识提供最适合的用量与疗程管理，筛选出最优剂量与服用时间，实现中成药可以普遍推广的精准诊疗方案和临床路径。
经过2020年以来的抗疫洗礼，中医药全方位的推广使用起到了不可磨灭的作用。中医药发展既要有传承又要有创新，传承精华是中医药发展的根基，创新是中医药发展的生命力。要传承好经典文献，传承好经典理论思想，注重医药统筹协调，注重培养后备人才，特别是高等医药院校的临床中药师的定向招生与规范培养；不断创新是中医药现代化的关键所在，中药的二次开发以及老药新用是当前中药发展的有效突破口，实现创新突破与国际接轨发展的中医药才会得到全世界的认可，才能真正走向中医药的全面复兴。
2.2 中医药现代化与国际化发展的路径
中医药现代化与国际化发展是当前中医药领域的重要方向。要实现这一目标，需要注重中医药的科学研究，加强与国际医学界的交流与合作，推动中医药在国际上的认可和应用。一方面，要利用现代科技手段，深入挖掘中医药的科学内涵和疗效机制，提高中医药的科学性和可信度。另一方面，要加强中医药的国际传播和推广，通过举办国际学术会议、建立中医药国际标准等方式，推动中医药在国际上的普及和应用。同时，还需要培养具有国际视野的中医药人才，加强中医药的国际合作与交流，共同推动中医药事业的繁荣发展。通过这些努力，中医药将更好地服务于全球人类的健康事业。
3 、结语
中国药师协会第十五届药师大会聚焦合理用药与公众健康，深入探讨了中医药发展与新药研发路径。会上，专家指出中医药面临传承与创新困境，强调临床研究的重要性，并提出执业药师在医药创新和临床研究中的关键作用。李汉教授以复方万年青胶囊为例，展示了中成药上市后再评价和四期临床试验研究的价值。随着国家政策的支持和完善，中医药发展与创新迎来新机遇。未来，需加强中医药科研评价体系，推动中药复方制剂新药研发，注重患者临床获益，实现精准诊疗和中医药全面复兴。抗疫中中医药的显著作用，进一步彰显了其独特优势和生命力。
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